Comment biaiser un essai contrôle randomisé, mode d'emploi

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1/n Comment un chercheur avec de gros conflits d'intérêts peut-il biaiser un essai contrôlé randomisé pour qu'il montre qu'un traitement ne fonctionne pas, même s'il fonctionne ? Faisons la liste des méthodes avec @sudokuvariante twitter.com/sudokuvariante/status/1504184825267343361?s=20&t=kcAv0QVOEUcYg7DBWfk8wQ

2/n Soigner, c'est donner le bon médicament (quoi), au bon dosage (combien), à la bonne personne (qui), au bon moment (quand). La base de l'étude frauduleuse consistera donc logiquement à intervenir sur l'un de ces éléments. Rappelons-nous des études sur l'hydroxychloroquine...

3/n L'hydroxychloroquine donne des résultats prometteurs à dose normale, en traitement précoce ? L'essai Recovery va donc la tester à une dose très élevée, sur des patients déjà hospitalisés en phase tardive ! Grossier.

4/n "Quand": il existe une manière plus subtile de tricher avec le moment où le traitement intervient: changer les critères d'inclusion. Les antiviraux ne montrent un effet que s'ils sont pris pendant la phase dite "virale" du covid, dans les jours suivant le début des symptômes.

5/n Quand il s'agit de tester les antiviraux hors de prix de Big Pharma, les investigateurs en tiennent évidemment compte: les patients étaient par exemple intégrés dans l'essai sur le Paxlovid de Pfizer au maximum 5 jours après le début des symptômes: pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate

6/n Quand il s'agit de tester l'effet antiviral de l'ivermectine, par contre, l'essai PRINCIPLE recrute des patients, jusqu'à... 14 jours après le début des symptômes. Totalement absurde, si l'intention était de montrer une efficacité comme antiviral. twitter.com/OxPrimaryCare/status/1409806943405871106?s=20&t=LG_odxZNNyoGoxhAV9-i1g

7/n "Qui": Il existe plusieurs manières de jouer sur la variable de la population qui reçoit le traitement: on peut neutraliser l'efficacité en donnant un médicament à des gens très mal en point sur lesquels plus grand chose ne marche (regardez les taux de mortalité de Recovery!)

8/n ...mais on peut aussi donner le traitement à des patients en pleine forme, qui s'en sortiraient très bien avec ou sans intervention (37 ans d'âge moyen dans l'essai Lopez-Medina). Dans les deux cas, cela contribuera à masquer l'effet du traitement. ivermectine-covid.ch/notes-sur-lessai-lopez-medina-et-al-dans-le-jama-2021/

9/n "Combien": pour tricher sur le dosage, on va regarder ce qui marche dans les séries de cas et les études observationnelles, et on va faire le contraire. Avec l'hydroxychloroquine, Recovery va utiliser un dosage énorme en faisant fi des travaux déjà publiés.

10/n Pour les études sur l'ivermectine, on va prendre une dose unique (protocole initial de l'essai Together), alors que les études prometteuses utilisent jusqu'à 5 doses consécutives! C'est seulement sous la pression que l'investigateur créera un bras "haute dose", à 3 doses!

11/n Pour l'ivermectine toujours, puisqu'il est important de prendre l'ivermectine sur un estomac plein pour maximiser sa biodisponibilité, on va demander à ce qu'elle soit prise dans un estomac vide (Together, ACTIV6). On peut aussi jouer sur le nombre de mg par dose, évidemment

12/n Une manière subtile de manipuler la dose, c'est de conduire l'essai dans un lieu où le médicament est en vente libre, et ensuite, de prendre soin de ne pas vérifier du tout s'il a été consommé avant ou pendant la participation à l'essai (Together), ou mal le faire (Lopez).

13/n Si le groupe contrôle consomme aussi de l'ivermectine, difficile d'imaginer que son résultat sera significativement différent de celui du groupe expérimental, évidemment! Ce n'est pas une astuce "radicale", mais elle va grignoter de la significativité. Les petits ruisseaux..

14/n Ce panorama ne serait pas complet sans LE moyen le plus classique, le plus traditionnel de tricher: le critère principal que l'on choisit ! Par exemple, si la vitamine C réduit significativement la mortalité en cas de septicémie et que cela vous dérange, vous mesurerez...

15/n ... le "score d'évaluation de la défaillance séquentielle des organes après 96h". Oh, zut, ça ne donne rien. Vous oublierez soigneusement de signaler que par contre il y avait beaucoup, beaucoup moins de morts dans le groupe qui avait reçu la vitamine C!

16/n Le mieux est donc d'éviter les critères objectifs comme la charge virale ou la mortalité, mais de choisir des critères subjectifs où la sensibilité des cliniciens payés pour conduire l'essai jouera un rôle déterminant, comme "disparition des symptômes après 21 jours" (Lopez)

17/n On peut jouer sur la définition du critère, comme pour la mesure de l'infection dans l'essai Pfizer: au lieu de tester chaque semaine les participants par PCR, on ne teste que les patients symptomatiques auxquels on demande de venir se faire tester quand ils nous...

18/n ...ont contactés. Pratique, pour un essai pour lequel on sait grâce à une lanceuse d'alerte que l'insu (double aveugle) n'était pas du tout garanti, que de faire dépendre la mesure d'un facteur humain. Je m'arrête là. Pas le courage de parler des méta-analyses, mais...

19/n ... disons simplement qu'elles offrent autant d'options: critères d'inclusion des études, critères utilisés pour rassembler les études, etc. Vous me direz alors: "mais je ne suis pas expert, moi! Comment distinguer le vrai du faux ?"

20/20 Il existe pourtant un critère unique, très simple, qui vous aidera beaucoup à identifier une étude pourrie: la section "conflits et liens d'intérêts, ainsi que le financement de l'étude, et les sponsors présents ET passés des investigateurs. "Follow the money", simplement.