上一期“医药文摘”提到 Wave 的亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease, HD）药物，没几天看到 uniQure 的 1/2 期临床试验数据更新：接受高剂量 AMT-130 治疗两年的患者，相较外部对照组病情进展减缓 80%（依据 cUHDRS 量表评分），生物标志物同样支持临床疗效所见。https://www.globenewswire.com/news-release/2024/07/09/2910220/0/en/uniQure-Announces-Positive-Interim-Data-Update-Demonstrating-Slowing-of-Disease-Progression-in-Phase-I-II-Trials-of-AMT-130-for-Huntington-s-Disease.html

尽管高剂量治疗组仅 21 名患者数据，但他们的量表运动、认知部分评分基本稳定，仍是值得关注的信号。我查阅了罗氏 tominersen 的 3 期临床试验中期分析结果，安慰剂组患者 15 个月 cUHDRS 量表评分下降约 0.5 分，到 2 年时应该也接近 AMT-130 试验所用外部对照组的病情恶化水平（cUHDRS 降低 1 分）。

去年年中 uniQure 更新过试验数据，并不乐观，好在生物标志物趋势还有希望，公司选择继续试验。有意思的是，AMT-130 和 tominersen 机制相似，都非特异性抑制 HTT 蛋白生成，给药后正常的 wtHTT 蛋白和病变的 mHTT 蛋白都会降低。

如果 AMT-130 最终确证临床有效，那 tominersen 临床试验失败的原因或许就与 wtHTT 水平降低无关，最差的情况是源于其本身性质，反义寡核苷酸（ASO）药物的微小变化就可能导致安全性截然不同。

曾想撰文讨论 tominersen 和 AMT-130（不出意料地半途而废了），中期分析结果都不好，罗氏选择了终止试验，因为治疗组患者病情进展比安慰剂组还快；而 uniQure 选择了继续——这未必是“天道酬勤”“永不言败”的故事，小型制药企业产品线单薄，不到山穷水尽不敢放弃。

现在幸运地获得有价值的初步数据，更兼美国食品药品监督管理局（FDA）“再生医学先进疗法”（RMAT）资格在手，预定下半年与监管机构的会议可以期待一下积极反馈了。

和患者组织的朋友成员交流，对方认为试验样本量过小，结论尚不可靠，又担心价格昂贵，仅少数患者（特别国内患者）能够承担治疗费用——她也承认，尽早上市才能促使更多企业投入资源，研究相同机制的廉价新药。

Positive Interim Data on AMT-130 for Huntington's Disease

有朋友转发英国 COVID-19 长期后遗症（long COVID-19）的文章给我（作者：三个老爸实验室）。我今天上英国国家统计办公室（ONS）官方网站找到了原始数据，目前截止日期为 2022 年 4 月 3 日。 https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/bulletins/prevalenceofongoingsymptomsfollowingcoronaviruscovid19infectionintheuk/6may2022

数据有明显局限：一是 COVID-19 病史主要是自报告（self-reported）诊断，并非临床诊断；二是后遗症症状也是自报告症状，未经临床医生核实；三是研究调查采用封闭式提问；四是无对照组。

ONS 上可以找到设有对照组的评估文章，数据截止日期为 2021 年 8 月 1 日。从这篇文章看，除极少数亚组人群对照组（无 COVID-19 病史）后遗症发生比例高于 COVID-19 组，COVID-19 患者更有可能报告长期“后遗症状”。 https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/healthandsocialcare/conditionsanddiseases/articles/technicalarticleupdatedestimatesoftheprevalenceofpostacutesymptomsamongpeoplewithcoronaviruscovid19intheuk/26april2020to1august2021

根据 ONS 的数据和评估结果看，COVID-19 确实对一部分患者会产生长期影响。然而，其中真正与 COVID-19 病史相关的患者比例，目前无法判断；造成这类影响的病理生理机制，也有待阐明。

COVID-19 长期后遗症

大家可以在英国政府网站找到源数据：https://www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/birthsdeathsandmarriages/deaths/datasets/deathsbyvaccinationstatusengland 一共有 5 个时间段数据。我用 2021 年 1-10 月的数据算了下 10-14 岁年龄段全因死亡率（incidence rate），接种过 2 针疫苗的死亡率确实是未接种疫苗的数十倍。然而……

https://twitter.com/Maggie12409794/status/1519781289473323011

如果用 2021 年 1 月至 2022 年 1 月的数据，同样方法计算同一年龄段的全因死亡率，接种过 1 针或 2 针的该年龄段儿童死亡率大幅下降，接种过 1 针的该年龄段死亡率已经接近未接种疫苗者，而接种过 3 针的该年龄段儿童死亡率甚至比上条接种 2 针者死亡率高出近 1 倍……

其实两套数据同年龄段儿童不同疫苗状态的累计随访时间差距非常大，上述情况就与随机取样估计（estimate）总体统计值的准确性问题有关。这解释了为什么接种 1 针疫苗的该年龄段儿童死亡率在更长随访时间下会趋近未接种疫苗同年龄段儿童死亡率，以及 95% 置信区间为什么必不可少。

英格兰地区特定年龄组儿童接种 COVID-19 疫苗后死亡率

开拓药业公布了雄激素受体阻断药普克鲁胺治疗轻中症 COVID-19 患者的全球 3 期临床试验主要结果，看起来有点古怪。 https://www.kintor.com.cn/news/257.html

1. 根据该公告的临床试验介绍（“关于临床试验”部分），该 3 期研究的主要研究终点是包括住院、血氧饱和度、吸氧、死亡在内的复合事件终点，但实际报告的疗效结果仅涉及住院、死亡两种事件，不符合研究预设终点。

2. 开拓药业去年底发布公告，称该研究入组受试者主要为低风险受试者，终点事件发生率低于预期，因此计划调整受试者人群，仅入组高风险受试者，但 clincaltrials.gov 或本次公告均未反映出该调整。 https://www.kintor.com.cn/news/246.html

3. 根据 ICH E9 指南，主要终点结果应尽量根据“意向治疗”（intention-to-treat, ITT）数据集分析，通常为随机并接受至少一次治疗干预的受试者，以避免偏倚。公告中最接近 ITT 分析结果的应该是“所有随机且服药至少 1 天的受试者”，主要疗效终点结果应为“保护率 50%”。

4. 高风险因素人群亚组分析略显凌乱，不知是否为研究预设（prespecified）分析内容，其结果统计学效力、推断可靠性尚不明确。

香港上市的开拓药业今早召开了投资者电话会，讨论本研究结果，会议语言为中文——大概还会安排英文会议吧？今天开盘 16 块，最高涨到过 46 块，收盘 29 块。

普克鲁胺 COVID-19 临床 3 期研究结果

在《爱情神话》老白（徐峥饰）的身上，我看见许多人眼里的上海“小”男人。

他住梧桐区独栋洋房，收入靠房租，生活却简单节俭，在家开伙仓，做得一手好家常菜，穿的是路边小店“外贸货”。他生活精致，出入咖啡馆、小酒吧，思想却不开明，看不惯儿子护肤化妆。他从事绘画创作，审美、理念却落后时代数十年；整体艺术素养也不高，看现代话剧睡着，看费里尼电影走神。

他有主见，咬定李小姐不松口，却被强势姆妈管头管脚。他牙尖嘴利，却还被前妻训得服服帖帖。他求爱手段古板，送送小说、接接孩子，却体察不来异性的细微情绪。他愿意跟心仪的李小姐上床，却被格洛瑞亚逼得手足无措。

他没有老乌豁得出，没有鞋匠看得透，瞻前顾后，息事宁人，小心翼翼地探索着自己与他人、与世界之间的边界。他做事不好看、不利索，好在还幸运，不至于“白辛苦”。一不小心，我几乎要活成老白——经济水平差太远，捏鼻头做梦了！